Een mainframe is een zéér grote computer, waar honderden tot duizenden gebruikers gelijktijdig op kunnen werken. Vaak wordt een mainframe bij een groot bedrijf ingezet voor het werk aan een enkele applicatie, zoals transactieverwerking bij een bank, waarvoor de gebruikers aan het mainframe worden verbonden via een simpele applicatie op een bureau-computer (vroeger ook wel via een zogenaamde domme terminal). Een mainframe wordt gekenmerkt door een combinatie van grote verwerkingscapaciteit en betrouwbaarheid: het apparaat kan jarenlang storingsvrij doorwerken, en service kan worden verricht terwijl het systeem doordraait.
Men moet een mainframe niet verwarren met een supercomputer. Ook een supercomputer heeft een grote verwerkingscapaciteit, maar deze wordt niet ingezet voor een enkele ononderbreekbare zakelijke applicatie. Men gebruikt een supercomputer wanneer men genoegen kan nemen met een systeem dat soms uit moet voor een servicebeurt, maar waarvan wanneer de machine draait daarentegen absolute topprestaties verlangd worden. Vaak wordt een supercomputer gebruikt voor onderzoekswerk op universiteiten of technische instituten waarbij op ieder moment slechts een beperkt aantal mensen met het systeem werkt, en iedere gebruiker zijn eigen, specifieke applicatie heeft.
De term mainframe werd ingevoerd toen in de 1970er jaren kleinere computers beschikbaar kwamen zoals de PDP van DEC; deze nieuwe computers werden toen minicomputers genoemd.
