Karel was de zoon van Filips de Schone en Johanna van Castilië, die de geschiedenis zou ingaan als Johanna de Waanzinnige. Hij werd grootgebracht in de Nederlanden door zijn tante Margaretha van Oostenrijk en zijn tutor, Adriaan van Utrecht, de latere Paus Adrianus VI. In 1506, toen zijn vader Filips de Schone stierf, erfde hij de Nederlanden en het Vrijgraafschap Bourgondië (Franche Comté). Zijn grootvader Maximilaan van Oostenrijk zou tot 1515 het regentschap waarnemen voor de minderjarige Karel. Omdat Maximilaan het druk had met zijn andere regeringstaken en militaire campagnes, benoemde hij zijn dochter Margaretha van Oostenrijk tot landvoogdes van de Nederlanden, een functie die ook onder Karel en zijn opvolgers bleef bestaan.
Als zoon van Johanna de Waanzinnige maakte Karel ook aanspraak op de Spaanse troon. Na de dood zijn grootmoeder Isabella van Castilië kwam zijn moeder, door het vroege overlijden van haar oudere broer en zus, op de Castiliaanse troon terecht. Johanna leed echter zwaar onder het verlies van haar echtgenoot en haar vader, Ferdinand van Aragon, zou haar gek laten verklaren zodat hijzelf de voogdij over de jonge kroonprins kon waarnemen en het regentschap voor de Castiliaanse troon kon opnemen. Na de dood van Ferdinand in 1516 erfde Karel Castilië, Aragon, Navarra, Granada, Napels, Sardinië, Sicilië en de Spaanse kolonies. Karel zou over Spanje regeren als koning Karel I
Toen ook zijn andere grootvader, Maxilimilaan van Oostenrijk, in 1519 overleed, volgde Karel hem op als Aartshertog van de Oostenrijkse erflanden en Keizer van het Heilige Roomse Rijk. De keizerskroon heeft hem handenvol geld gekost.
Karel V was getrouwd met Isabella van Portugal van 1526 tot haar dood in 1539. Zij kregen één zoon, Filips II, en twee dochters, Maria en Johanna. Karel V is ook bekend om zijn amoureuze escapades. Hoeveel minnaressen hij had is niet bekend, maar het aantal zou enorm geweest zijn. Twee speelden een belangrijke rol, aangezien ze het leven schonken aan twee latere landvoogden, beiden bastaardkinderen? van Karel V: Johanna van der Gheynst gaf het leven aan Margaretha van Parma en Barbara Blomberg die het leven gaf aan Don Juan.

Regering van Keizer Karel V

Bourgondische erflanden

Karel V had als doel om de Nederlanden om te vormen tot één staat. Met de Vrede van Madrid (1526) bevrijdde hij Vlaanderen en Artesië van hun leenverband met de Franse koning, op dat moment Frans I. Met de verovering van Gelre (1543) voltooide hij de éénmaking van de Nederlanden. De Transactie van Augsburg (1548) verzwakte hij het leenverband van de Nederlandse gebieden ten opzichte van de keizer van het Heilige Roomse Rijk. Hij voltooide zijn streven met de Pragmatieke Sanctie (1549), een ammandement in het familierecht van de Habsburgers dat inhield dat de Nederlanden steeds één en onverdeeld overgeërfd zouden worden.

Spanje

Wanneer Karel in Spanje toekwam, anderhalf jaar nadat hij in Brussel tot koning van Spanje was gekroond, werd hij onmiddellijk geconfronteerd met de opstand van de Comunidades (1520-1521), die hij moeizaam omderdrukte. Tijdens de regering van Karel V was er een relatieve vrede tussen de Spaanse koninkrijken. Zijn beleid was er vooral op gericht de leidende standen te vriend te houden. De vorst verbleef slechts kort in zijn Spaanse gebieden.

Italiaanse Oorlogen

in 1515 behaalde Frans I van Frankrijk een grote overwinning in de slag van Marignano tegen Milaan, dat toebehoorde aan Ferdinand van Aragon. In 1516 legde hij Karel V, die ondertussen Ferdinand was opgevolgd, de vrede van Noyon (1516) op. Daarop smeedde Karel een coalitie met de Paus (Leo X) en de koning van Engeland (Hendrik VIII). In de volgende oorlog (1521-1526) Werd Frans I tijdens de slag bij Pavia gevangengenomen. Karel V dwong hem om de Vrede van Madrid (1526) te aanvaarden, waarin Frans I al zijn aanspraken op Noord-Italië opgaf. Bijna onmiddellijk hierna ontstond er een nieuw bondgenootschap, waar Frans I de spil van was, bestaande uit de Ottomaanse sultan (Suleiman I de Grote), Hendrik VIII, en Paus Clemens VII. Karel versloeg eerst de zwakste van zijn tegenstanders, de Paus. In 1527 plunderden zijn troepen Rome (Sacco di Roma). Vervolgens werd het door de pest verzwakte Franse leger verslagen voor de poorten van Napels. Hierop sloot Karel V opnieuw een vredesverdrag met Frankrijk, de Damesvrede van Kamerijk (1529), dat de bepalingen van het Verdrag van Madrid bevestigde.

Clemens VII werd verplicht Karel tot keizer te kronen (Bolonga, 1530), de laatste keizerkroning door een paus in de geschiedenis.

De Ottomaanse Dreiging

De Ottomanen, onder leiding van sultan Suleiman I de Grote, belegerden tweemaal Wenen, in 1529 en 1532. De Ottomaans-Franse coalitie zorgde ervoor dat Karel verplicht werd oorlog te voeren op verschillende fronten. Toch slaagde hij er in, zij het moeizaam, de Ottomanen af te slaan. Wanneer de Ottomaanse sultan in 1529 Algiers en in 1533 Tunis veroverde kwam de veiligheid van de scheepvaart op de Middellandse Zee in gevaar. De Ottomanen plunderden meermaals de Italiaanse en Spaanse kusten. Karel herstelde de rust op de Middellandse Zee door in 1535 Tunis te bevrijden.

Het Heilige Roomse Rijk

Tijdens het keizerschap van Karel V werd het Heilige Roomse Rijk verdeeld door godsdiensttwisten. In 1531 verenigden de protestantse rijksvorsten zich in het Schmalkaldisch Verbond. Rond 1540 maake de meerderheid van de rijksvorsten deel uit van dit verbond. Karel V heeft steeds gestreefd naar verzoening tussen beide groepen. Hij riep verschillende rijksdagen samen om het conflict op te lossen. Te Augsburg in 1530 probeerde hij de christelijke eenheid te herstellen door te wijzen op het Ottomaanse gevaar en enkele hervormingen uit te voeren binnen de Kerk. Karel V, die onder invloed van Erasmus stond, was bereid tot toegevingen aan de protestanten. Melanchton trad naar voor als leider van het Schmalkaldisch verbond. De Augsburgse Confessie, de geloofsbelijdenis die Melanchton de rijksdag voorlegde werd verworpen. Ook de Rijksdag te Regensburg (1541) slaagde er niet in de eenheid te herstellen.

In 1546, opnieuw te Regensburg, was de stemming vijandiger. Het Schmalkaldisch Verbond verklaarde de bepalingen van het concilie van Trente met geweld te bestrijden. In de Schmalkaldische Oorlog (1546-1552) haalde Karel V een overwinning op de protestanten bij Mühlberg. Hij was mild voor de overwonnenen en liet de leiders van het verzet vrijuit gaan. Wanneer Frankrijk zich in de oorlog mengt door met steun van de protestantse rijksvorsten de prinsbisdommen Metz, Toul en Verdun te bezetten, ziet Karel zich gedwongen de vrede van Passau (1552) te ondertekenen en gaf hij zijn pogingen om de godsdiensteenheid binnen het rijk te herstellen op. In 1555 werd de vrede hersteld door de Godsdienstvrede van Augsburg.

Troonsafstand en Opvolging

Karel V zag de Godsdienstvrede van Augsburg als een persoonlijke nederlaag. Teleurgesteld en uitgeput door het vermoeiende bestuur trok hij zich terug uit het regeringswerk. In 1555 stond hij de Nederlanden en Franche-Comté af aan zijn zoon Filips II, die in 1556 ook de Spaanse gebieden erfde. De keizerskroon en de Oostenrijkse erflanden stond hij in 1556 af aan zijn broer Ferdinand I. Karels wereldrijk werd sindsdien verdeeld tussen een Spaanse en Oostenrijkse tak van het Habsburgse geslacht.

Tijdens zijn 39-jarige bestuur had Karel de volgende gebieden in handen:

• Aragon
• Castilië
• Brabant
• Gelderland en graafschap Zutphen
• Limburg en land van Overmaas
• Luxemburg
• Artesië
• Henegouwen
• Holland
• Namen
• Vlaanderen
• Zeeland
• Rijsel, Douai en Ochies
• Doornik en het Doornikse
• Friesland
• Groningen
• Mechelen
• Overijssel, Drenthe, Lingen, Wedde en Westwoldingerland
• Utrecht
• Sicilië en Napels
• Franche-Comté
• Sardinië
• Milaan
• Bohemen
• Oostenrijk
• ...